OCALIVA 5 mg, comprimé, flacon de 100

OCALIVA est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (également appelée « cirrhose biliaire primitive») en association avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC et ne pouvant être inclus dans un essai clinique.

•            Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

•            Obstruction complète des voies biliaires ou cholécystite aigüe.

Événements indésirables d'origine hépatique

Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez les patients prenant de l'acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces événements se sont produits dès le premier mois de traitement. Ces événements indésirables d'origine hépatique ont essentiellement été observés à des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour (voir rubrique Surdosage). Il convient de surveiller les patients pendant le traitement par OCALIVA pour détecter tout signe d'élévation des paramètres biochimiques hépatiques et d'apparition de réactions indésirables d'origine hépatique. La posologie maximale recommandée d'OCALIVA est de 10 mg une fois par jour. Ajuster la posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child Pugh) ou sévère (classe C de Child Pugh) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Les modifications de doses ne sont pas recommandées en cas d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh).

Prurit sévère

Un prurit sévère a été signalé chez 23 % des patients ayant reçu une dose d'OCALIVA de 10 mg une fois par jour, chez 19 % des patients ayant suivi le schéma de titration d'OCALIVA et chez 7 % des patients sous placebo. Le délai médian d'apparition du prurit sévère était respectivement de 11, 158 et 75 jours pour les patients des bras OCALIVA 10 mg, OCALIVA avec titration et placebo. Les stratégies de prise en charge comprennent l'ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d'antihistaminiques, la réduction de la posologie, la réduction de la fréquence d'administration et/ou l'interruption temporaire du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient le prurit (63 %) et la fatigue (22 %). Le taux d'événements indésirables ayant entraîné l'interruption du traitement était de 7 % dans le groupe titration d'OCALIVA et de 11 % dans le groupe OCALIVA 10 mg, contre 4 % dans le groupe placebo. L'événement indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'interruption du traitement était le prurit. La plupart des cas de prurit se sont produits durant le premier mois du traitement et ont disparu au fil du temps lors de la poursuite du traitement.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec OCALIVA au cours de l'étude clinique de Phase III sont énumérés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de CBP*

* Les effets indésirables sont définis comme des événements survenant selon une fréquence supérieure d'au moins 5 % dans le groupe traité par l'acide obéticholique, et selon une fréquence supérieure d'au moins 1 % par rapport au groupe placebo.

Description d'effets indésirables spécifiques

Prurit

Environ 50 % des patients présentaient des antécédents de prurit à l'inclusion dans l'étude de Phase III en double aveugle contrôlée par placebo. Le prurit lié au traitement est généralement apparu durant le premier mois suivant l'instauration du traitement.

Par rapport aux patients qui ont commencé par une dose de 10 mg une fois par jour dans le bras OCALIVA 10 mg, les patients inclus dans le bras titration d'OCALIVA ont présenté une plus faible incidence de prurit (70 % et 56 %, respectivement) et un taux inférieur d'interruption de traitement liée au prurit (10 % et 1 %, respectivement).

Les pourcentages de patients nécessitant une intervention (c.-à-d. ajustements de posologie, interruptions de traitement ou instauration d'antihistaminiques ou de résines chélatrices des acides biliaires) étaient de 41 % dans le bras OCALIVA 10 mg, de 34 % dans le groupe titration d'OCALIVA et de 19 % dans le groupe placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

Surveillance pendant le traitement pour détecter tout signe d'élévation des paramètres biochimiques hépatiques et d'apparition de réactions indésirables d'origine hépatique.

- Informer le médecin ou le pharmacien en cas d'apparition de démangeaisons de la peau (prurit) ou d’intensification pendant l'utilisation de ce médicament.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'acide obéticholique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter d'utiliser l'acide obéticholique pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'acide obéticholique est excrété dans le lait maternel. Le conjugué taurine de l'acide obéticholique a été retrouvé chez de jeunes rats allaités par des mères ayant reçu de l'acide obéticholique. Sur la base des études effectuées chez l'animal et des données pharmacologiques, l'acide obéticholique ne devrait pas interférer avec l'allaitement ni avec la croissance ou le développement d'un enfant allaité. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par acide obéticholique en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Fertilité

Il n'existe pas de données de fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Médicaments affectés par l'acide obéticholique

Warfarine

L'INR (International Normalized Ratio) diminue suite à l'administration concomitante de warfarine et d'acide obéticholique. Surveiller l'INR et ajuster la dose de warfarine, si nécessaire, pour maintenir l'intervalle d'INR cible en cas d'administration concomitante d'acide obéticholique et de warfarine.

Interaction avec le CYP1A2 - Médicaments à indice thérapeutique étroit

L'exposition aux médicaments métabolisés par le CYP1A2 peut être augmentée lorsqu'ils sont administrés avec l'acide obéticholique. Une surveillance clinique étroite est recommandée lors de l'administration concomittante de médicaments substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (ex : théophylline et tizanidine).

Médicaments affectant l'acide obéticholique

Résines chélatrices des acides biliaires

Les résines chélatrices des acides biliaires telles que la cholestyramine, le colestipol ou le colésévélam absorbent et réduisent l'absorption des acides biliaires, et peuvent réduire l'efficacité de l'acide obéticholique. Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l'acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après ces résines (ou en respectant un intervalle aussi long que possible).

La dose initiale est de 5 mg une fois par jour.

En fonction de la tolérance après 6 mois de traitement, la dose doit être augmentée à 10 mg une fois par jour afin d'obtenir une réponse optimale.

Aucun ajustement de la dose de l'AUDC administrée de façon concomitante n'est nécessaire chez les patients qui reçoivent de l'acide obéticholique.

Prise en charge du prurit sévère et ajustement de dose

Les stratégies de prise en charge incluent l'addition de résines chélatrices des acides biliaires ou d'antihistaminiques.

En cas d'intolérance sévère liée au prurit, envisager l'une des options suivantes:

•         Réduire la posologie d'acide obéticholique à :

•                       5 mg un jour sur deux (chez les patients intolérants à 5 mg une fois par jour)

•                       5 mg une fois par jour (chez les patients intolérants à 10 mg une fois par jour)

•         Interrompre temporairement l'administration d'acide obéticholique pendant 2 semaines maximum, puis reprendre le traitement à une posologie réduite, et re-augmenter la posologie d'acide obéticholique à 10 mg une fois par jour, selon la tolérance, pour obtenir la réponse optimale.

•         Envisager d'interrompre le traitement par acide obéticholique chez les patients qui continuent de présenter un prurit persistant intolérable.

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Des données limitées existent chez les patients âgés. Toutefois, sur la base des données disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Des données limitées existent chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée, mais il n'existe aucune donnée chez les insuffisants rénaux sévères. Toutefois, étant donné que l'acide obéticholique n'est que très peu éliminé par voie rénale, aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Des données limitées existent chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. La dose initiale recommandée en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child Pugh) et sévère (classe C de Child Pugh) est de 5 mg une fois par semaine. Si une réduction suffisante des taux de phosphatases alcalines et/ou de bilirubine totale n'a pas été atteinte après 3 mois de traitement par une dose de 5 mg d'OCALIVA une fois par semaine, et si le patient tolère le médicament, augmenter la dose d'OCALIVA à 5 mg deux fois par semaine (en respectant au moins trois jours d'intervalle), puis par la suite à 10 mg deux fois par semaine (en respectant au moins trois jours d'intervalle) selon la réponse et la tolérance. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh). (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'acide obéticholique dans la population pédiatrique dans l'indication de la cholangite biliaire primitive (CBP).

Mode d'administration

Le comprimé doit être pris par voie orale, au moment ou en dehors des repas.

Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l'acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après ces résines (ou en respectant un intervalle aussi long que possible) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

L'exposition maximale à l'acide obéticholique en dose unique chez les volontaires sains correspondait à une dose de 500 mg. Des doses répétées de 250 mg ont été administrées pendant 12 jours consécutifs et certains patients ont présenté un prurit et des élévations réversibles des transaminases hépatiques. Chez les patients atteints de CBP ayant reçu OCALIVA à raison de 25 mg une fois par jour (2,5 fois la dose maximale recommandée) ou 50 mg une fois par jour (5 fois la dose maximale recommandée), une augmentation dose dépendante de l'incidence d'effets indésirables d'origine hépatique (ex : ascite, poussée de cholangite biliaire primitive, nouvelle apparition de jaunisse) et des élévations des transaminases hépatiques et de la bilirubine (jusqu'à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été signalés. En cas de surdosage, les patients doivent être placés sous observation étroite et un traitement de soutien doit être administré si nécessaire.

Mécanisme d'action

L'acide obéticholique est un agoniste sélectif et puissant du récepteur farnésoïde X (FXR), un récepteur nucléaire exprimé à des taux élevés dans le foie et l'intestin. Le récepteur FXR est un régulateur clé des acides biliaires et des voies inflammatoires, fibrotiques et métaboliques. L'activation du FXR induit une diminution des concentrations d'acides biliaires à l'intérieur des hépatocytes en inhibant la synthèse de novo à partir du cholestérol et en augmentant le transport des acides biliaires en dehors des hépatocytes. Ces mécanismes limitent le volume global de l'acide biliaire circulant, tout en stimulant la cholérèse, ce qui réduit l'exposition hépatique aux acides biliaires.

Effets pharmacodynamiques

Dans l'étude de Phase III, l'administration d'acide obéticholique 10 mg une fois par jour a été associée, entre le début de l'étude et le douzième mois, à une augmentation de 173 % des concentrations de FGF-19, une entérokinase pouvant être induite par le FXR et intervenant dans l'homéostasie des acides biliaires. Les concentrations d'acide cholique et d'acide chénodésoxycholique ont été réduites respectivement de 2,7 micromolaires et 1,4 micromolaires, entre le début de l'étude et le douzième mois.

Efficacité clinique et sécurité d'emploi

Une étude de Phase III d'une durée de 12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles (étude POISE), a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité d'OCALIVA chez 216 patients atteints de CBP qui prenaient de l'acide ursodésoxycholique (AUDC) depuis au moins 12 mois (dose stable depuis ≥ 3 mois) ou qui ne toléraient pas l'AUDC et n'avaient pas reçu d'AUDC depuis au moins 3 mois. Les patients étaient inclus dans l'essai si le taux de phosphatase alcaline (PAL) était supérieur ou égal à 1,67 x la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou si le taux de bilirubine totale était supérieur à 1 x la LSN mais inférieur à 2 x la LSN. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir une fois par jour le placebo, OCALIVA 10 mg ou un schéma de titration d'OCALIVA (5 mg augmenté à 10 mg à 6 mois selon la réponse thérapeutique et la tolérance). La majorité des patients (93 %) ont reçu un traitement en association avec l'AUDC et un petit nombre de patients (7 %) qui ne toléraient pas l'AUDC ont reçu le placebo, OCALIVA (10 mg) ou un schéma de titration d'OCALIVA (5 mg augmenté à 10 mg) en monothérapie. Les taux de phosphatase alcaline (PAL) et de bilirubine totale ont été évalués en tant que variables nominales du critère d'évaluation composite principal, ainsi qu'en tant que variables continues dans le temps. La population de l'étude était essentiellement composée de femmes (91 %) et de patients d'origine caucasienne (94 %). L'âge moyen était de 56 ans et la majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans. Les taux moyens de PAL variaient de 316 U/L à 327 U/L. Les taux moyens de bilirubine totale variaient de 10 µmol/L à 12 gmol/L pour les différents groupes de traitement, 92 % des patients présentant des valeurs dans les limites de la normale.

Le traitement par OCALIVA 10 mg ou par le schéma de titration d'OCALIVA (5 mg à 10 mg), par rapport au placebo a entraîné une augmentation cliniquement et statistiquement significative (p < 0,0001), du nombre de patients atteignant le critère d'évaluation composite principal à toutes les échéances de l'étude (voir Tableau 2). Ces réponses ont été observées dès la 2^ème semaine de traitement et elles étaient dépendantes de la dose (OCALIVA 5 mg vs 10 mg à 6 mois, p = 0,0358).

Tableau 2. Pourcentage des patients atteints de CBP atteignant le critère d'évaluation composite principal³ au 6^ème mois et au 12^ème mois.

^a Pourcentage des sujets atteignant une réponse, définie comme un taux de PAL inférieur à 1,67 x la LSN, un taux de bilirubine totale dans les limites normales et une réduction du taux de PAL d'au moins 15 %. Les valeurs manquantes étaient considérées comme des non-réponses. Le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer les IC à 95 %.

^b Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir OCALIVA 10 mg une fois par jour pendant les 12 mois complets de l'essai, ou le schéma de titration d'OCALIVA (5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois, la dose pouvant être augmentée à 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois, si le patient tolérait OCALIVA mais présentait un taux de PAL 1,67 x supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, ou une réduction du taux de PAL inférieure à 15 %) ou le placebo.

^c Dans cette étude, 16 patients (7 %) étaient intolérants et n'ont pas reçu l'AUDC de façon concomittante : 6 patients (8 %) dans le groupe OCALIVA 10 mg, 5 patients (7 %) dans le groupe OCALIVA avec titration et 5 patients (7 %) dans le groupe placebo.

^d Les valeurs de p pour la comparaison d'OCALIVA vs placebo ont été obtenues à l'aide de la statistique d'association générale CMH, stratifiée selon le facteur de randomisation.

^e Les taux de réponse ont été calculés sur la base de l'analyse des cas observés (c.-à-d., [n= répondeur observé]/[N=population en intention de traiter]) ; le pourcentage de patients présentant des valeurs au 12^ème mois est respectivement de 86 %, 91 % et 96 % pour le groupe OCALIVA 10 mg, le groupe OCALIVA avec titration et le groupe placebo.

^f La valeur moyenne initiale de bilirubine totale était de 0,65 mg/dL ; elle se trouvait dans les limites de la normale (c.-à-d. inférieure ou égale à la LSN) chez 92 % des patients recrutés.

Réduction moyenne des taux de PAL

La Figure 1 illustre les réductions moyennes des taux de PAL chez les patients traités par OCALIVA, par rapport au placebo. Des réductions ont été observées dès la 2^ème semaine de traitement et se sont maintenues jusqu'au I2^ème mois chez les patients ayant continué à prendre la même posologie pendant les 12 mois de l'étude. Chez les patients inclus dans le groupe OCALIVA avec titration, dont la posologie d'OCALIVA a été augmentée de 5 mg une fois par jour à 10 mg une fois par jour, on a observé des réductions supplémentaires des taux de PAL au 12^ème mois chez la majorité des patients.

a                  Dans cette étude, 16 patients (7 %) étaient intolérants et n'ont pas reçu l'AUDC de façon concomitante : 6 patients

(8 %) dans le groupe OCALIVA 10 mg, 5 patients (7 %) dans le groupe OCALIVA avec titration et 5 patients (7 %) dans le groupe placebo.

b                 Les patients randomisés pour recevoir un schéma de titration d'OCALIVA ont reçu OCALIVA 5 mg une fois par jour pendant la période initiale de 6 mois. Au 6 ^ème mois, les patients qui toléraient OCALIVA mais présentaient un taux de PAL 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, ou une réduction du taux de PAL inférieure à 15 %, étaient éligibles à passer de 5 mg une fois par jour à 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois de l'étude.

Réduction moyenne des taux de GGT

La réduction moyenne (IC à 95 %) des taux de gamma-glutamyl transférase (GGT) était de 178 (137, 219) U/L dans le groupe OCALIVA 10 mg, de 138 (102, 174) U/L dans le groupe OCALIVA avec titration et de 8 (-48, 32) U/L dans le groupe placebo.

Monothérapie

L'efficacité d'OCALIVA administré en monothérapie a été évaluée chez cinquante-et-un patients atteints de CBP présentant un taux de PAL 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, (24 patients ont reçu OCALIVA 10 mg une fois par jour et 27 patients ont reçu un placebo) dans une méta-analyse de données émanant d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 12 mois, ainsi que d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 3 mois. Au 3 ^ème mois, 9 (38 %) des patients traités par OCALIVA ont obtenu une réponse en termes de critère d'évaluation composite, par rapport à 1 (4 %) patient dans le groupe placebo. La réduction moyenne (IC à 95 %) des taux de PAL chez les patients traités par OCALIVA était de 246 (165, 327) U/L, par rapport à une augmentation de 17 (7, 42) U/L chez les patients traités par placebo.

Absorption

L'acide obéticholique est absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteintes après un délai médian (tmax) d'environ 2 heures. L'administration concomitante d'aliments ne modifie pas le degré d'absorption de l'acide obéticholique.

Distribution

Chez l'homme, le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'acide obéticholique et de ses conjugués est supérieur à 99 %. Le volume de distribution de l'acide obéticholique est de 618 L. Le volume de distribution des conjugués taurine et glycine de l'acide obéticholique n'a pas été déterminé.

Biotransformation

L'acide obéticholique est conjugué à la glycine ou à la taurine dans le foie, puis est sécrété dans la bile. Ces conjugués glycine et taurine de l'acide obéticholique sont absorbés dans l'intestin grêle, entraînant ainsi une recirculation entérohépatique. Les conjugués peuvent être déconjugués dans l'iléon et le côlon par le microbiote intestinal, conduisant à la conversion en acide obéticholique, qui est susceptible d'être réabsorbé ou excrété dans les fèces, la voie fécale constituant la principale voie d'élimination.

Après administration quotidienne d'acide obéticholique, on observe une accumulation de ses conjugués glycine et taurine, dont l'activité pharmacologique in vitro est équivalente à celle de la molécule mère. Les rapports métabolites molécule mère des conjugués glycine et taurine de l'acide obéticholique étaient respectivement de 13,8 et 12,3 après l'administration quotidienne. Un troisième métabolite supplémentaire de l'acide obéticholique, le 3 glucuronide, se forme mais son activité pharmacologique est considérée comme minimale.

Élimination

Après administration d'acide obéticholique radiomarqué, le composé est excrété à plus de 87 % par voie fécale. L'excrétion urinaire est inférieure à 3 %.

Proportionnalité des doses par rapport au temps

À la suite de l'administration de doses répétées de 5, 10 et 25 mg une fois par jour pendant 14 jours, les expositions systémiques à l'acide obéticholique augmentent proportionnellement à la dose. Les expositions aux conjugués glycine et taurine de l'acide obéticholique et à l'acide obéticholique total augmentent selon un rapport plus que proportionnel à la dose.

Populations particulières

Patients âgés

Il existe des données pharmacocinétiques limitées chez les patients âgés (> 65 ans). L'analyse de la pharmacocinétique de population, réalisée sur la base de données provenant de patients âgés de 65 ans maximum, suggère que l'âge ne devrait pas influencer l'élimination de l'acide obéticholique de la circulation.

Population pédiatrique

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été effectuée avec l'acide obéticholique chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Sexe

L'analyse de la pharmacocinétique de population a révélé que le sexe n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques de l'acide obéticholique.

Origine ethnique

L'analyse de la pharmacocinétique de population a révélé que l'origine ethnique ne devrait pas influencer les paramètres pharmacocinétiques de l'acide obéticholique.

Insuffisance rénale

L'acide obéticholique n'est que très peu éliminé par voie rénale, moins de 3 % de la dose étant retrouvée dans l'urine. Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population, la fonction rénale n'a pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'acide obéticholique.

Insuffisance hépatique

L'acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L'exposition systémique à l'acide obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux témoins sains. Une modification du schéma posologique à 5 mg une fois par semaine est donc recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère, afin d'atteindre des niveaux d'exposition similaires à ceux obtenus chez les patients non insuffisants hépatiques. Si une réduction suffisante des taux de phosphatases alcalines n'a pas été atteinte après 3 mois de traitement par une dose de 5 mg d'OCALIVA une fois par semaine, et si le patient tolère le médicament, il convient d'augmenter la dose d'OCALIVA à 5 mg deux fois par semaine (en respectant au moins trois jours d'intervalle), puis par la suite à 10 mg deux fois par semaine (en respectant au moins trois jours d'intervalle) selon la réponse et la tolérance (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'effet d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh) sur la pharmacocinétique de l'acide obéticholique était négligeable. Aucun ajustement de dose n'est donc nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère.

Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classe A, B et C de Child Pugh, respectivement), l'ASC moyenne de l'acide obéticholique total, la somme de l'acide obéticholique et de ses deux conjugués actifs, a respectivement augmenté d'un facteur de 1,13, 4 et 17 par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale, à la suite de l'administration d'une dose unique de 10 mg d'acide obéticholique.

L'acide obéticholique n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'administration orale d'acide obéticholique à une posologie supérieure à la valeur NOAEL (dose sans effet nocif observé) à des souris, des rats et des chiens dans le cadre d'études pivots sur la toxicologie en administration répétée a principalement induit des effets sur le système hépatobiliaire. Il s'agissait notamment d'une augmentation de la masse du foie, de modifications des paramètres biochimiques (ALAT, ASAT, LDH, PAL, GGT et/ou bilirubine) et de modifications macroscopiques/microscopiques. Les variations étaient toutes réversibles après interruption du traitement et elles sont compatibles avec la toxicité limitant la dose chez l'homme, qu'elles permettent par ailleurs de prédire (l'exposition systémique à la valeur NOAEL était entre 1,4 et 19 fois supérieure à celle observée à la dose maximale recommandée chez l'homme).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en hépato gastro-entérologie.

Comprimé  pelliculé blanc, rond, mesurant 8,0 mm, portant la mention « INT » gravée sur une face et la mention «3547» gravée sur l'autre face.

Flacons en polyéthylène de haute densité (PEHD) dotés d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène et d'un opercule en feuille d'aluminium thermoscellé par induction.

Présentation : 100 comprimés pelliculés.